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在一次全副武装的运钞车劫案中，梅斯先生（杰森·斯坦森 饰）的儿子作为案发目击者被劫匪杀害。怒火中烧的梅斯为报丧子之仇，化身H卧底成为运钞车安保，试图找出杀害他儿子的劫匪以及与劫匪暗中勾结的安保公司内鬼。

城市需要英雄来拯救，黑暗降临纽约，大反派施莱德和他率领的异族用铁腕压制一切，从警察到政客都被其所控制。神龟们和无畏的女记者爱普莉尔以及聪明的摄像师菲诺通力合作，摧毁施莱德的恐怖计划，让这座城市重新恢复宁静。

城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多、拉斐尔、多纳泰罗和米开朗基罗与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔、韦恩·芬威克，及面具义警凯西·琼斯并肩作战打击恶徒。在史莱德逃脱拘留后，他与疯狂的科学家巴克斯特斯·托克曼及其两个笨拙的左膀右臂猪面和牛头联合，发布了一个控制世界的恶魔计划。在神龟们与史莱德及其同伙对抗的同时，他们发现自己正面临着一个更邪恶的力量大反派格朗，神龟们面对的将是宇宙级的强大对手。