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在第一部《边境杀手》电影事件发生三年后，这部续集在德克萨斯州的美墨边境附近开幕。随着一名恐怖分子试图通过卡特尔贩毒集团从墨西哥偷渡到美国失败后自爆和之后在堪萨斯城发生的自杀式炸弹袭击，美墨边境的毒品战争升级，联邦特工马特·格拉弗与善变的亚历杭德罗重新开始了合作。

斯隆·卡特是一个年轻的女孩，最近失去了视力。她的父亲周末离开，她的两个最好的朋友，从大学回家陪着她。她父亲的一个学生，经过镇子需要过夜。和平的周末被一个隐秘的危险打断了，乡村逃亡变成了一场为生存而战的战斗。

本故事围绕一宗离奇的少女消失事件展开，在此事件中牵扯进来几组本不相干的普通人，他们在这个事件中努力摆脱，保护自己，在非线性的故事讲述中，将几组人物交叉呈现，最终事件的始末也逐渐清晰，事件背后的犯罪者也最终受到了法律的制裁，而被无辜牵连进来的人们也恢复了平静的生活。